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今天我極為榮幸能在卡羅林斯卡學(xué)院講演，我報告的題目是：青蒿素——中醫藥給世界的一份禮物。

在報告之前，我首先要感謝諾貝爾獎評委會(huì )，諾貝爾獎基金會(huì )授予我2015年生理學(xué)或醫學(xué)獎。這不僅是授予我個(gè)人的榮譽(yù)，也是對全體中國科學(xué)家團隊的嘉獎和鼓勵。在短短的幾天里，我深深地感受到了瑞典人民的熱情，在此我一并表示感謝。

謝謝William C. Campbell（威廉姆.坎貝爾）和Satoshi Ōmura（大村智）二位剛剛所做的精彩報告。我現在要說(shuō)的是四十年前，在艱苦的環(huán)境下，中國科學(xué)家努力奮斗從中醫藥中尋找抗瘧新藥的故事。

關(guān)于青蒿素的發(fā)現過(guò)程，大家可能已經(jīng)在很多報道中看到過(guò)。在此，我只做一個(gè)概要的介紹。這是中醫研究院抗瘧藥研究團隊當年的簡(jiǎn)要工作總結，其中藍底標示的是本院團隊完成的工作，白底標示的是全國其他協(xié)作團隊完成的工作。 藍底向白底過(guò)渡標示既有本院也有協(xié)作單位參加的工作。

中藥研究所團隊于1969年開(kāi)始抗瘧中藥研究。經(jīng)過(guò)大量的反復篩選工作后，1971年起工作重點(diǎn)集中于中藥青蒿。又經(jīng)過(guò)很多次失敗后，1971年9月，重新設計了提取方法，改用低溫提取，用乙醚回流或冷浸，而后用堿溶液除掉酸性部位的方法制備樣品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標號191#的樣品，以1.0克/公斤體重的劑量，連續3天，口服給藥，鼠瘧藥效評價(jià)顯示抑制率達到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實(shí)驗，也得到了抑制率100% 的結果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發(fā)現青蒿素的關(guān)鍵。

1972年8至10月，我們開(kāi)展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究，30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效。同年11月，從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結晶，后命名為“青蒿素”。

1972年12月開(kāi)始對青蒿素的化學(xué)結構進(jìn)行探索，通過(guò)元素分析、光譜測定、質(zhì)譜及旋光分析等技術(shù)手段，確定化合物分子式為C15H22O5，分子量282。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類(lèi)化合物。

1973年4月27日，經(jīng)中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所分析化學(xué)室進(jìn)一步復核了分子式等有關(guān)數據。1974年起，與中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所和生物物理所相繼開(kāi)展了青蒿素結構協(xié)作研究的工作。最終經(jīng)X光衍射確定了青蒿素的結構。確認青蒿素是含有過(guò)氧基的新型倍半萜內酯。立體結構于1977年在中國的科學(xué)通報發(fā)表，并被化學(xué)文摘收錄。

1973年起，為研究青蒿素結構中的功能基團而制備衍生物。經(jīng)硼氫化鈉還原反應，證實(shí)青蒿素結構中羰基的存在，發(fā)明了雙氫青蒿素。經(jīng)構效關(guān)系研究：明確青蒿素結構中的過(guò)氧基團是抗瘧活性基團，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價(jià)也有所提高。

這里展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子結構。直到現在，除此類(lèi)型之外，其他結構類(lèi)型的青蒿素衍生物還沒(méi)有用于臨床的報道。

1986年，青蒿素獲得了衛生部新藥證書(shū)。于1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書(shū)。該藥臨床藥效高于青蒿素10倍，進(jìn)一步體現了青蒿素類(lèi)藥物“高效、速效、低毒”的特點(diǎn)。

1981年，世界衛生組織、世界銀行、聯(lián)合國計劃開(kāi)發(fā)署在北京聯(lián)合召開(kāi)瘧疾化療科學(xué)工作組第四次會(huì )議，有關(guān)青蒿素及其臨床應用的一系列報告在會(huì )上引發(fā)熱烈反響。我的報告是“青蒿素的化學(xué)研究”。上世紀80年代，數千例中國的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療。

聽(tīng)完這段介紹，大家可能會(huì )覺(jué)得這不過(guò)是一段普通的藥物發(fā)現過(guò)程。但是，當年從在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發(fā)掘出青蒿素的歷程卻相當艱辛。

目標明確、堅持信念是成功的前提。1969年，中醫科學(xué)院中藥研究所參加全國“523”抗擊瘧疾研究項目。經(jīng)院領(lǐng)導研究決定，我被指令負責並組建“523”項目課題組，承擔抗瘧中藥的研發(fā)。這一項目在當時(shí)屬于保密的重點(diǎn)軍工項目。對于一個(gè)年輕科研人員，有機會(huì )接受如此重任，我體會(huì )到了國家對我的信任，深感責任重大，任務(wù)艱巨。我決心不辱使命，努力拼搏，盡全力完成任務(wù)！

學(xué)科交叉為研究發(fā)現成功提供了準備。這是我剛到中藥研究所的照片，左側是著(zhù)名生藥學(xué)家樓之岑，他指導我鑒別藥材。從1959年到1962年，我參加西醫學(xué)習中醫班，系統學(xué)習了中醫藥知識�；瘜W(xué)家路易˙帕斯特說(shuō)過(guò)“機會(huì )垂青有準備的人”。古語(yǔ)說(shuō)：凡是過(guò)去，皆為序曲。然而，序曲就是一種準備。當抗瘧項目給我機遇的時(shí)候，西學(xué)中的序曲為我從事青蒿素研究提供了良好的準備。

信息收集、準確解析是研究發(fā)現成功的基礎。接受任務(wù)后，我收集整理歷代中醫藥典籍，走訪(fǎng)名老中醫并收集他們用于防治瘧疾的方劑和中藥、同時(shí)調閱大量民間方藥。在匯集了包括植物、動(dòng)物、礦物等2000余內服、外用方藥的基礎上，編寫(xiě)了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現的基礎，也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發(fā)的地方。

關(guān)鍵的文獻啟示。當年我面臨研究困境時(shí)，又重新溫習中醫古籍，進(jìn)一步思考東晉（公元3-4世紀）葛洪《肘后備急方》有關(guān)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的截瘧記載。這使我聯(lián)想到提取過(guò)程可能需要避免高溫，由此改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法。

關(guān)于青蒿入藥，最早見(jiàn)于馬王堆三號漢墓的帛書(shū)《五十二病方》，其后的《神農本草經(jīng)》、《補遺雷公炮制便覽》、《本草綱目》等典籍都有青蒿治病的記載。然而，古籍雖多，確都沒(méi)有明確青蒿的植物分類(lèi)品種。當年青蒿資源品種混亂，藥典收載了2個(gè)品種，還有4個(gè)其他的混淆品種也在使用。后續深入研究發(fā)現：僅Artemisia annua L.一種含有青蒿素，抗瘧有效。這樣客觀(guān)上就增加了發(fā)現青蒿素的難度。再加上青蒿素在原植物中含量并不高，還有藥用部位、產(chǎn)地、采收季節、純化工藝的影響，青蒿乙醚中性提取物的成功確實(shí)來(lái)之不易。中國傳統中醫藥是一個(gè)豐富的寶藏，值得我們多加思考，發(fā)掘提高。

在困境面前需要堅持不懈。七十年代中國的科研條件比較差，為供應足夠的青蒿有效部位用于臨床，我們曾用水缸作為提取容器。由于缺乏通風(fēng)設備，又接觸大量有機溶劑，導致一些科研人員的身體健康受到了影響。為了盡快上臨床，在動(dòng)物安全性評價(jià)的基礎上，我和科研團隊成員自身服用有效部位提取物，以確保臨床病人的安全。當青蒿素片劑臨床試用效果不理想時(shí)，經(jīng)過(guò)努力堅持，深入探究原因，最終查明是崩解度的問(wèn)題。改用青蒿素單體膠囊，從而及時(shí)證實(shí)了青蒿素的抗瘧療效。

團隊精神，無(wú)私合作加速科學(xué)發(fā)現轉化成有效藥物。1972年3月8日，全國523辦公室在南京召開(kāi)抗瘧藥物專(zhuān)業(yè)會(huì )議，我代表中藥所在會(huì )上報告了青蒿No.191提取物對鼠瘧、猴瘧的結果，受到會(huì )議極大關(guān)注。同年11月17日，在北京召開(kāi)的全國會(huì )議上，我報告了30例臨床全部顯效的結果。從此，拉開(kāi)了青蒿抗瘧研究全國大協(xié)作的序幕。

今天，我再次衷心感謝當年從事523抗瘧研究的中醫科學(xué)院團隊全體成員，銘記他們在青蒿素研究、發(fā)現與應用中的積極投入與突出貢獻。感謝全國523項目單位的通力協(xié)作，包括山東省中藥研究所、云南省藥物研究所、中國科學(xué)院生物物理所、中國科學(xué)院上海有機所、廣州中醫藥大學(xué)以及軍事醫學(xué)科學(xué)院等，我衷心祝賀協(xié)作單位同行們所取得的多方面成果，以及對瘧疾患者的熱誠服務(wù)。對于全國523辦公室在組織抗瘧項目中的不懈努力，在此表示誠摯的敬意。沒(méi)有大家無(wú)私合作的團隊精神，我們不可能在短期內將青蒿素貢獻給世界。

瘧疾對于世界公共衛生依然是個(gè)嚴重挑戰。WHO總干事陳馮富珍在談到控制瘧疾時(shí)有過(guò)這樣的評價(jià)，在減少瘧疾病例與死亡方面，全球范圍內正在取得的成績(jì)給我們留下了深刻印象。雖然如此，據統計，全球97個(gè)國家與地區的33億人口仍在遭遇瘧疾的威脅，其中12億人生活在高危區域，這些區域的患病率有可能高于1/1000。統計數據表明，2013年全球瘧疾患者約為1億9千8百萬(wàn)，瘧疾導致的死亡人數約為58萬(wàn)，其中78%是5歲以下的兒童。90%的瘧疾死亡病例發(fā)生在重災區非洲。70% 的非洲瘧疾患者應用青蒿素復方藥物治療（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）。但是，得不到ACTs 治療的瘧疾患兒仍達5千6百萬(wàn)到6千9百萬(wàn)之多。

瘧原蟲(chóng)對于青蒿素和其他抗瘧藥的抗藥性。在大湄公河地區，包括柬埔寨、老撾、緬甸、泰國和越南，惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)出現對于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨-泰國邊境的許多地區，惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)對絕大多數抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。請看今年報告的對于青蒿素抗藥性的分布圖，紅色與黑色提示當地的惡性瘧原蟲(chóng)出現抗藥性�？梢�(jiàn)，不僅在大湄公河流域有抗藥性，在非洲少數地區也出現了抗藥性。這些情況都是嚴重的警示。

世界衛生組織2011年遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。這項計劃出臺的目的是保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性。鑒于青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實(shí)，擴散的潛在威脅也正在考察之中。參與該計劃的100多位專(zhuān)家們認為，在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區之前，遏制或消除抗藥性的機會(huì )其實(shí)十分有限。遏制青蒿素抗藥性的任務(wù)迫在眉睫。為保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性，我誠摯希望全球抗瘧工作者認真執行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。

在結束之前，我想再談一點(diǎn)中醫藥�！爸袊�醫藥學(xué)是一個(gè)偉大寶庫，應當努力發(fā)掘，加以提高�！鼻噍锼卣�是從這一寶庫中發(fā)掘出來(lái)的。通過(guò)抗瘧藥青蒿素的研究經(jīng)歷，深感中西醫藥各有所長(cháng)，二者有機結合，優(yōu)勢互補，當具有更大的開(kāi)發(fā)潛力和良好的發(fā)展前景。大自然給我們提供了大量的植物資源，醫藥學(xué)研究者可以從中開(kāi)發(fā)新藥。中醫藥從神農嘗百草開(kāi)始，在幾千年的發(fā)展中積累了大量臨床經(jīng)驗，對于自然資源的藥用價(jià)值已經(jīng)有所整理歸納。通過(guò)繼承發(fā)揚，發(fā)掘提高，一定會(huì )有所發(fā)現，有所創(chuàng )新，從而造福人類(lèi)。

最后，我想與各位分享一首我國唐代有名的詩(shī)篇，王之渙所寫(xiě)的“登鸛雀樓”：白日依山盡，黃河入海流，欲窮千里目，更上一層樓。 請各位有機會(huì )時(shí)更上一層樓， 去領(lǐng)略中國文化的魅力，發(fā)現蘊涵于傳統中醫藥中的寶藏！

衷心感謝在青蒿素發(fā)現、研究、和應用中做出貢獻的所有國內外同事們、同行們和朋友們！

深深感謝家人的一直以來(lái)的理解和支持！

衷心感謝各位前來(lái)參會(huì )！

謝謝大家！